Este espacio público capitalino fue inaugurado en 1841 por el presidente Manuel Bulnes. Se ubicó en lo que entonces era un sector urbano periférico, Avenida Matucana entre Portales y Santo Domingo. El objetivo era contar con un parque para la zona poniente de la ciudad, señalar por donde debía extenderse la ciudad y dotar al Estado de un centro de educación y experimentación agrícola. Con el tiempo, se fueron construyendo museos como el de Historia Natural trasladado ahí en 1876, el de Ciencia y Tecnología y el Ferroviario, al igual que una laguna para la contemplación y el esparcimiento.
Durante la década de 1960, la Quinta sufrió la expropiación de su parte suroccidente, siendo destinada a la construcción de la Unidad Vecinal Portales. Recientemente, la Quinta Normal ha recibido nuevamente –después de un largo período de ausencia- al Museo de Arte Contemporáneo, en una remodelada construcción de 1920 que mira hacia Matucana.